重症肌无力

1.治疗方案(1)首选方案:胸腺摘除,若术后病情明显恶化,可辅以血浆交换、大剂量免疫球蛋白、肾上腺皮质类固醇及胆碱酯酶抑制药等治疗。(2)次选方案:病情严重不能胸腺摘除者可用血浆交换或大剂量免疫球蛋白治疗,配合肾上腺皮质类固醇,逐渐过渡到单用皮质类固醇,病情好转且稳定2个月后行胸腺摘除,术后维持原剂量2个月,再缓慢减量2~4年,至停用。(3)三选方案:不能或拒绝胸腺摘除的MG病人,危重者首选血浆交换或大剂量免疫球蛋白,非危重者首选皮质类固醇治疗,在皮质类固醇减量过程中,可适量加用硫唑嘌呤等其他免疫抑制药,减少或减轻反跳现象。(4)四选方案:拒绝或不能作胸腺摘除,又拒绝或不能耐受皮质类固醇治疗的MG病人,可用环磷酰胺等免疫抑制药治疗。2.主要治疗方法(1)胆碱酯酶抑制药:常用新斯的明、溴吡斯的明、安贝氯胺(酶抑宁)。溴吡斯的明最常用,副作用较小,成人起始量60mg口服,每4h1次。可根据临床表现增加剂量,若病人有饮食困难可在饭前30min服药,如病人晨起行走困难,可在起床前服长效溴吡斯的明180mg。其毒蕈碱样副作用表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小利出汗等,预先给予阿托品0.4mg可缓解其毒蕈碱症状,但阿托品过量可引起精神症状。无证据表明两药合用比单药治疗效果更好。虽然抗胆碱能药物疗效较好,但有局限件,如眼肌型MG用药后眼睑下垂可改善,但有些患者复视常持续存在;全身型MG可明显改善症状,但难以消除。此类药物能抑制胆碱酯酶活力,使Ach免于水解,可改善神经肌肉递质的传递,使肌力暂时好转,为有效的对症疗法。通常用吡啶斯的明(pyridostigmine)60~120mg, 3~4次/d,在餐前半小时服药。从小剂量开始,逐步加量,调至肌力好转,能够维持进食和起居活动为宜,避免药物过量。为缓解腹痛、流涎等副作用,可同时服少量阿托品。此外,应防止长期滥用胆碱酯酶抑制药,以免阻碍nAchR的修复。(2)免疫抑制药:①皮质类固醇:对T细胞抑制作用较强。抑制胸腺生发中心形成,减少nAchR-Ab的合成。适用于各型MG,眼肌型患儿显效快而明显,但每于感冒时复发。也可用于胸腺瘤手术前后。肾上腺皮质类固醇类通常对所有年龄的中至重度MG病人,特别是40岁以上的中年人,不论其是否做过胸腺切除,都较为有效而安全,常同时合用抗胆碱酯酶药。常用于胸腺切除术的术前处理,或因手术疗效出现较晚,胸腺切除术后的过渡期也可使用。用此疗法的病人应摄入高蛋白、低糖,并补充含钾丰富的饮食,必要时需服用制酸药。目前采用的治疗方法有3种; ① 大剂量递减隔日疗法:隔日服泼尼松60~80mg/d开始,症状改善多在1个月内出现,常于数月后疗效达到高峰,此时可逐渐减少剂量,直至隔日服20~40mg/d的维持量。维持量的选择标准是不引起症状恶化的最少剂量。②小剂量递增隔日疗法:隔日服泼尼松20mg/d开始,每周递增10mg,直至隔日服70~80mg/d或取得明显疗效为止;该法病情改善速度减慢,最大疗效常见于用药后5个月;使病情加重的几率较少,但病情恶化的日期可能推迟,使医生和患者的警惕性削弱,故较推崇大剂量隔日疗法。 ③ 大剂量冲击疗法:大剂量隔日疗法不能缓解或反复发生危象的病例,可试用甲泼尼龙1000mg/d,连用3d的冲击疗法。经验表明1个疗程常不能取得满意的效果,隔2周还可以再重复1个疗程,可进行2~3个疗程。用药剂量、间隔时间及疗程次数、均应根据病人的具体情况做个体化处理。皮质类固醇类的副作用如库欣综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等亦不容忽视。②细胞毒性药物:对皮质类固醇类药治疗无效或合并有胸腺瘤的病人,可采用细胞毒性药物治疗。环磷酰胺(CTX)对B细胞抑制较显著。成人常用量为100 mg/d。对反复发生危象者静滴200~400mg/d,总量10g左右有效。胸腺瘤切除术后疗效不佳者,可联合化疗:环磷酰胺800mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2,还可加用泼尼松40mg/m2,每3~4周为一周期,有的获显著疗效。须注意毒副作用及血象。硫唑嘌呤(AZA)抑制CD4 T细胞,一般8周以后显效。(3)血浆置换:血浆置换或常用于胸腺切除术病人的术前处理、以避免或改善术后呼吸危象。一般术前置换体内5%的血以保证患者经得起手术;也用于其他类型的危象,绝大多数患者症状都有程度不等的改善,可持续数天或数月。该法虽安全,但费用昂贵。(4)免疫球蛋白: 0.4g /(kg·d)静脉滴注,连用5d疗法,用于各种类型的危象。副作用有头痛、无菌性脑膜炎、感冒样症状,l~2d内症状可缓解。该法比血浆置换疗法简单易行,该两种疗法在病情加重时都对使用。(5)免疫抑制剂:激素治疗半年内无改善,应考虑选用硫唑嘌呤或环磷酰胺。成人硫唑嘌呤的初始剂量为1~2mg/(kg·d),维持量为3mg/(kg·d),与食物一起服用以防恶心。应注意其骨髓抑制和感染的易感性,应定期检查血象,—旦白细胞低于3×109/L即停用,还应注意肝、肾功能。(6)胸腺放射治疗或胸腺切除术:针对胸腺放疗或手术切除,能直接抑制或清除胸腺中自体免疫应答的策源地及肿瘤病灶。迄今胸腺放疗还是对MG一种确实有效的治疗方法,被称为“非手术的手术治疗”。适用于药物疗效不佳、易复发病人,巨大或多个胸腺瘤无法手术者,或恶性肿瘤术后可追加此治疗。常用剂量为40~50Gy,采用60钴(60Co)、直线加速器及电子束照射,疗效较稳定。胸腺切除术:胸腺切除仍然是MG的基本疗法,适用于全身型MG、药效不佳或多次出现危象病人。发病3~5年的中年女性病人疗效甚佳。伴有胸腺瘤的各型MG病人,手术切除疗效虽较差,仍应尽可能争取手术切除病灶。Blalock等对20例重症肌无力病人施行胸腺切除术总结发现,重症肌无力病人施行胸腺切除术是治疗重症肌无力的重要治疗手段。手术治疗在症状控制较非手术治疗有明显优越性。大多数作者认为内科治疗无效,或用药物治疗出现不良的副作用,而受到限制时,再施行胸腺切除术。亦有作者(Jaretzki等1988,Cop-per等1988)主张在早期就施行手术,病程越短手术效果越好。由于重症病例、抵抗能力差的患者手术风险高,需要规范围手术期处理来降低手术近期死亡率。①术前准备及注意事项:除常规术前禁烟、纠正低蛋白血症、贫血外,应用抗胆碱酯酶药物控制症状。术前1个月开始使用皮质类固醇激素,注射人血丙种球蛋白(丙种球蛋白),配合应用血浆置换或过滤重输。所有病人术前须做X线片和CT扫描进行评估,以除外胸腺瘤的存在。尽量避免使用可能干扰神经肌肉间的传导功能而加重肌无力症状的药物如奎尼丁、奎宁、普萘洛尔(心得安)、多粘菌素、四环素类抗生素、氨基苷糖类抗生素;麻醉药乙醚,肌松剂包括筒箭毒碱(箭毒);避免使用中枢神经抑制药如吗啡等。术前常规检查AchRab、PsMab和CAEab。②麻醉:首选全身麻醉,因手术可能损伤胸膜而进入胸腔。麻醉应用短效巴比妥类药作诱导,再用全身麻醉维持,术中连续监测心电图、血压及血气分析。术中避免使用抗胆碱酯酶药物。③切口:可经胸骨正中切口或经颈部切口,扩大胸腺切除术可采用上述联合切口。经颈切口辅以电视胸腔镜切除胸腺操作方便,创伤小,术后病发率低,易为病人接受。外科医师大多采用胸骨正中切口,或胸骨部分切开,或胸骨第4肋间横切口。许多报道认为胸腺切除治疗重症肌无力的疗效与彻底切除胸腺组织有一定的相关。由于异位及迷走胸腺可广泛分布于纵隔脂肪之中,故认为清扫颈部和纵隔脂肪以清除异位胸腺组织可提高远期疗效。常见异位胸腺如下图所示: (图1)。 ④手术方法:A.经胸骨胸腺切除术:取平卧位或低半卧位,经胸骨正中即自胸骨柄至第4肋水平,锯开胸骨,必要时也可做全胸骨切开。对巨大胸腺瘤,二次手术,或肥胖短颈病人,可辅以颈横切口。在胸骨切口两侧涂以骨蜡后,以胸骨牵开器暴露前上纵隔及颈根部。由于肿瘤多位于切口上部,推开左右胸膜,即可暴露呈灰白淡红色胸腺与周围的纵隔黄色脂肪明显不同。自一侧胸腺下极锐性向上解剖分离,在胸骨甲状肌下面先确认颈深筋膜的纵隔延伸,分离过程中要遇左、右与中间胸腺动脉后结扎切断。向侧方游离避开膈神经,否则会造成术后膈麻痹。分离切断1~2支引流入左无名静脉下方的胸腺静脉。一侧或两侧的胸腺上极偶可进入无名静脉的后方,两侧上极顶端,常有来自甲状腺下动脉的动脉分支,注意勿损伤,避免误伤下甲状旁腺。仔细检查纵隔有无异位胸腺或残余胸腺,研究证明自颈部至膈肌的脂肪组织中可能存在微小的胸腺瘤或增生的胸腺组织,手术时要一并清除。彻底止血尤其注意胸骨前后膜和胸骨断面的出血。于前纵隔最低位置放置引流管,胸膜部分切除无法修补的适当扩大胸膜缺口改为胸腔引流。不锈钢丝固定劈开的胸骨,勿损伤胸骨两侧的内乳动脉,钢丝穿过胸骨部位的出血可电凝止血。注意围绕的钢丝残端置于合适位置,以免术后造成病人不适,分层缝合骨膜、胸大肌筋膜和皮肤。B.经颈部胸腺切除术:现多辅以电视胸腔镜切除胸腺。取仰卧位,两肩抬高,头稍后仰。取胸骨上窝2cm为中点沿皮折行弧形切口,两侧达胸锁乳突肌。在颈阔肌平面下游离皮瓣,上至甲状腺水平,下达胸骨水平。正中分开条状肌,在胸骨甲状肌下即可见到胸腺。结扎切断甲状腺下静脉后即可见到胸腺的左上极。留结扎线作牵引。以同法解剖右上极,并在切断前结扎,将两极充分游离至胸骨切迹水平,前方血管即无名静脉。将胸腺从胸骨后壁游离,将两上极向上牵拉时,即可见到胸腺静脉,给予结扎切断。先游离胸腺的右侧方,随向下延伸至右下极。将胸腺与主动脉与心包前方游离,最后游离左下极及其尾端,该部常向下延伸至主动脉肺窗。全部游离胸腺后,将胸腺连同前纵隔脂肪全部切除,置管引流纵隔后,逐层缝合切口。缝合颈阔肌后拔除引流管,充分扩肺,如此虽一侧或两侧胸膜有小破裂,亦不必置胸管引流。⑤术后处理:术后病人未清醒要留置气管插管返回病房并进行呼吸监护,清除呼吸道分泌物,如3~5天内不能撤除辅助呼吸,应做气管切开,置胃管进食和药物治疗;病人清醒咽喉肌肉恢复正常即:能自主呼吸、咳嗽,血气分析各项指标显示呼吸功能正常时可拔除气管插管,鼓励病人咳嗽、咳痰,加强护理。重症肌无力病人由于手术创伤,免疫功能改变及术后对敏感性改变,会引起肌无力症状的加重或出现蕈毒碱样反应,术后继续抗胆碱酯酶药物治疗。剂量根据病情调整。术前已加服泼尼松的病人,术后仅用激素类药物,口服或静脉给药。直到最后症状消失后停药。如果术中发现胸腺瘤者,术中发现周围组织浸润,术后症状不稳定的患者,术后要常规放疗前纵隔区。⑥手术效果:术后早期效果良好,病死率为0%~2%,关于病人年龄、性别、疾病分类等因素对手术效果的影响,临床资料报道:一般认为重症肌无力伴有胸腺瘤者,其手术效果不如无瘤存在者;年轻女性伴发胸腺肥大或增生的Ⅱ型重症肌无力病人手术效果较好;术前乙酰胆碱受体抗体滴度较高而术后下降至正常水平以下者效果较佳。由于重症肌无力病变范围很难分期,无法对药物治疗、血浆置换、胸腺放疗和胸腺切除进行比较和评价。(7)其他治疗:除以上常用疗法外,尚有经皮穿刺胸腺微波介入、血浆交换或净化、丙种球蛋白大剂量静脉注射免疫吸附和抗CD4 -McAb等治疗。MG按中医辩证认为属脾肾虚损,常以补中益气汤为基本治法,重用黄芪。(8)危象的处理:须紧急抢救。首先保持呼吸道通畅,维持有效呼吸。呼吸肌麻痹轻者,鼓励咳痰、吸氧、或俯卧、头放低、胸外加压人工呼吸。若呼吸和咳痰严重无力、痰多,宜及早气管插管或切开气管,进行人工呼吸和吸痰。检查原胆碱酯酶抑制药的剂量和用药时间,注意用药不足或过量。针对不同类型的危象,给予相应药物治疗:如对肌无力危象,先肌内注射新斯的明1mg,然后根据病情,每隔0.5~1小时注射0.5~1mg。少量多次用药可以避免发生胆碱能危象。若肌无力反而加重,则表明已发生胆碱能危象,立即停用胆碱酯酶抑制药,可静脉注射阿托品1~2 mg。对反拗性危象,宜停止以上用药,静脉输入地塞米松或甲基氢化泼尼松琥珀酸钠500 mg,1次/d,连续6天,可使肌肉运动终板功能恢复,以后恢复重新确定胆碱酯酶抑制药用量。危象多由感染引起,可给予青霉素等抗感染药物。重症肌无力可并发心功能损害,还应注意稳定血压。潘铁成等提出重症肌无力治疗基本观点如下:①眼肌型。尤其是儿童患者,宜选用泼尼松“中剂量冲击、小剂量维持”疗法。②延髓肌型。宜首选AChEI和皮质类固醇激素治疗。③眼肌型和延髓肌型患者。使用皮质类固醇激素或吡啶斯的明治疗后症状有反复,效果逐渐减效时,宜选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素等。④眼肌型或全身型患者。上述治疗效果欠佳,而又有条件者,可使用大剂量人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)静脉滴注疗法。⑤对于危象(尤其是肌无力危象伴有胆碱能危象)、胸腺手术前准备、胸腺切除后症状明显加重者或全身型药物治疗效果不好者,可选用血浆交换疗法。⑥全身型药物治疗效果不佳或胸腺瘤不能手术者可选用胸腺放疗。⑦对有胸腺瘤、其他类型的胸腺病变或全身型MG患者药物治疗逐渐减效者。均可选用胸腺切除术(均须按规范进行围手术期处理)。⑧胸腺瘤不能承受手术或不宜手术者,可选用胸腺X刀治疗。⑨所有MG患者包括胸腺术后,为了提高疗效、减少激素用量、预防复发和巩固治疗效果,可加用中药(如:扶正强筋片)辅助治疗。(二)预后不同临床类型,以及个体对治疗的不同反应与差异,预后大不相同。反复出现危象或合并胸腺瘤者,预后较差。临床疗效分级:1.临床痊愈 病人临床症状、体征消失,能参与正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物,3年以上无复发者。2.临床近期痊愈 临床症状、体征消失,能正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物或减量3/4以上,1月以上无复发者。3.显效 临床症状、体征明显好转,患者能自理生活,坚持学习或从事轻微工作,MG治疗药物减量1/2以上,1个月以上无复发者。4.好转 临床症状、体征好转,病人生活自理能力有改善,MG治疗药物减量1/4以上,1个月以上无复发者。5.无效 病人临床症状、体征无好转,甚至恶化者。

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